¶ 迷幻剂
迷幻剂算是最难去直观理解的药物，将其和其他类型的药物对比，比如兴奋剂，镇静剂，它们单单从名字上就猜得到大致效果，不需要太多基础，但是对于最常听到的名字“致幻剂”，乍一听像是不太对劲的名字，幻觉？似乎容易和怪异 光怪陆离这种词语联系在一起，有过迷幻体验的人往往也难以完全描述出来药效，或者我这么说，来自迷幻体验者的描述基本上很难被没有服用过迷幻剂的人理解，像是用过之后就成了两个世界的人，反而更显得神秘。所以这就是为什么这类药物很难简单从名字理解，如果转向外语，它的英文，“psychedelics”，是在精神病学家Humphry Osmond和作家Aldous Huxley的书信中创造出的，来自两个希腊语词
ψυχή(psychḗ)mind/soul
δηλείν(dēleín)manifest
也就可以理解为暗示psychedelics可以将思维中隐藏的部分彰显出来
除此之外还有一些其他命名
hallucinogen 直译致幻剂，这是在科学文献中最经常使用的名称，但是这也会和其他药物无法区分，该词经常用于称呼更广义范围，包括解离剂谵妄剂等甚至唑吡坦这样的z drug，并且hallucinogen称呼血清素能致幻剂一定程度上过分强调了这类药物的致幻特性，具有一定误导性，相对而言，在媒体中更流行的称呼是psychedelics，这也是本文主要采取的名称
psychotomimetic 即拟精神病药，这种名称一定程度上更接近精神病学的理解角度，即药效中一些表现可以与psychosis发现共同之处，但缺点也很明显，将这类药物限制在精神病三个字上，实际上并非完全类似，也忽略了药效后Euthymia带来的实际治疗益处
entheogen 来自希腊语entheos，即“内在的神”，更偏向于描述神秘体验和超个人效应这种特点，这种名称在药物社区中更常用，也更贴切这类药物在历史上的作用，宗教上的用途
可以见得entheogen和psychotomimetic在很大程度褒义贬义上对立，不过本文以psychedelic/迷幻剂这个名字为主，实际上我也更支持迷幻剂这种命名方式，致幻剂这个名称带有的误导性更容易让其被错怪
本文分四个部分，基本全部围绕化学生物展开，第一部分从细胞生物学，神经生物学，神经解剖学和生物化学等生物角度分析迷幻剂的生物学影响，强调迷幻剂对神经回路和神经网络的作用，还有不同迷幻剂偏向激动造成的细胞信号传导差异，这种差异在宏观实际药效上体现在何处，还有对迷幻剂成瘾性的分析和治疗成瘾的潜力，需要的生物基础较多，第二部分以精神药理学为主，比起生物，更加强调迷幻剂用药时的注意事项，药物相互作用，迷幻剂如何使用最安全，迷幻剂和什么药物共同使用时具有协同效应，什么药物可以减少迷幻剂的身体副作用，第三部分是药物化学，将会从受体的结构生物化学入手，分析配体和受体的结合方式，不同结合方式如何带来偏向激动作用，会重新提到第一部分的偏向激动，以及快速简单的讲解部分QSAR，QSAR不是重点，重点在于希望读者明白设计药物的化学结构要从生物靶点本身的结构出发，需要结构化学，生物化学和较低的有机化学基础，第四部分是有机化学，会详细讲解两个麦角酸全合成的路线和机理，中间存在很多人名反应，需要些化学基础阅读，这里主要讲解全合成的艺术之处，以及也有着关于有机反应机理的讨论，基本上周环反应，亲电亲核相关的反应，过渡金属催化的反应都有涉及，但没有怎么讲解后处理或者是实验操作，不教学制毒
¶ Biochemistry/Anatomy/Neuroscience…
要理解药物做了什么，首先要弄清楚药物这种小分子和什么蛋白质相互作用，大多数情况下我们认为主要是5HT2A受体负责这类药物的迷幻特性，再从神经解剖学上讲，5HT2A主要在血清素能神经元轴突末端丰富的地方表达，广泛存在于大脑的多个区域，尤其是新皮质中的前额叶 顶叶和体感皮质，丘脑，纹状体尤其是嗅结节和伏隔核，皮质第五层锥体细胞顶端树突上表达的尤其多，我们可以发现，这些地方都是和精神病症状高度相关的地方
丘脑存在的意义是什么？一些观点认为，丘脑负责将基底神经节，脑干等结构的信息整合后传向新皮质，或者我这么说，我们是怎样看见事物的？视觉信号怎样传递？本人这样简短描述，即光照在视觉细胞即S/M/L视锥细胞和视杆细胞的视红紫质上后，催化热力学相对不稳定的11顺式视黄醛变为更稳定的反式结构，随后改变视红紫质构象，激活PDE导致cGMP水解，引发视觉细胞超极化然后经过双极细胞，水平细胞和无长突细胞三种中间神经元后传递信息到视网膜节细胞(RGCs)，交汇于视交叉后投射到大脑不同区域，如表达Per等节律相关的基因的视交叉上核，调控瞳孔的前顶盖，最重要的是位于丘脑的外侧膝状体核，随后传递给视皮质，可以看到，视觉信号传递中要传递给新皮质，经过丘脑是必不可缺的，味觉系统也要通过味蕾的味神经传递到脑干的孤束核后经丘脑传递到岛叶皮质，听觉系统也要通过脑干的背侧和腹侧耳蜗核，背侧直接传递至下丘，腹侧传递到脑干上橄榄核后传递到下丘，下丘再整合后发送至内侧膝状体核，事实上，所有的感觉系统中，只有嗅觉不需要激活丘脑，鼻腔中的ORN直接投射嗅球的僧帽细胞和簇绒细胞，后广泛投射到皮质各个区域例如嗅觉杏仁核(不要与杏仁核搞混)和位于纹状体的嗅结节，这时候我们显然就可以看出来，丘脑很大的一个作用是接受外界信号，随后传递给皮层，其意义相当于是一个传话器
那么，纹状体的意义又何在呢？纹状体主要由中型多棘神经元组成，是表达多巴胺受体的GABA能神经元，分为表达Gs偶联的D1样受体的直接中型多棘神经元(dMSNs)和表达Gi偶联的D2样受体的间接中型多棘神经元(iMSNs)，dMSNs投射到苍白球内段(GPi)，而iMSNs投射到苍白球外段(GPe)，后再投射回GPi，间接中型多棘神经元的作用目前还不清楚，一种观点认为，间接中型多棘神经元的作用如同水平细胞在视觉系统中的作用一样，即向树突引入侧抑制，并引起视网膜感受野中明显的中心环绕抑制，解释过来就是间接中型多棘神经元在运动起始时参与抑制不相关的直接通路，直接中型多棘神经元投向GPi后直接投向丘脑，对丘脑去抑制，是的，这里要强调一个常识就是基底神经节参与习惯和运动起始，尾状核和壳核组成的背侧纹状体接受来自黑质致密部的多巴胺能神经元投射，嗅结节和伏隔核组成的腹侧纹状体接受来自腹侧被盖区的多巴胺能神经元投射，腹侧背侧这两个术语用于解剖学和胚胎学，描述生物体背面或前/腹部的解剖结构，黑质纹状体通路参与运动起始，而中脑边缘通路参与习惯和奖励误差学习，也是成瘾的重要通路。当我们做出自然奖励相关的事情时，如性爱，进食，VTA就会释放DA到腹侧纹状体，这时候我们可以理解，纹状体尤其是伏隔核的作用是通过苍白球-丘脑通路对丘脑去抑制来帮助人们筛选对人们生存有利的事情。
这一切的一切，又和迷幻剂有什么关系呢？我们提到过，5HT2A受体表达最多的地方就在于纹状体，丘脑，新皮质，通过这三个位点，实现这样一种情况，即，丘脑这个过滤器受损，丘脑将本该过滤掉的大量的无关信息发送给皮质处理，下图分别展示了生理状态，精神病状态，迷幻状态下皮质-基底神经节-丘脑-皮质环路(CBGTC环路)的连接状态(Avram et al,2021)[1]可以见得两者具有一些相同点，皮质和丘脑的对话都大大增加了，但是迷幻状态下皮质向基底神经节的投射也增加了，并且迷幻状态下并没有出现显著的中边缘多巴胺能亢进，迷幻剂也并没有显著的成瘾性，当然与其说过滤受损，不妨说，增加了丘脑的输入，过滤一词可能也具有些歧义，与此同时，迷幻剂也会抑制默认神经网络的几个核心核团的放电节律，背内侧前额叶皮层，后扣带皮层，楔前叶和角回。
增加了来自丘脑的输入更多和Headspace相关，迷幻剂还有个更加闻名的作用，ego death，先了解一下默认神经网络
组成部分
dmPFC，背内侧前额叶皮层，BA8，9，10，24，32，子组件是dACC，背侧前扣带回BA24，32
PCC，后扣带皮层BA23，31
楔前叶，大脑半球内侧表面上顶叶小叶的一部分。位于楔骨（枕叶上部）的前面。楔前叶前面以扣带沟边缘支为界，后面以顶枕沟为界，mBA7，dBA31
角回，顶叶后下区域，占据顶下小叶的后部，BA39
功能中心：
PCC和楔前叶：将注意力与来自记忆和感知的信息结合起来。mPCC 在涉及 DMN 的所有任务中都会激活，包括与自我相关、与他人相关、记住过去、思考未来、处理概念和空间导航的任务。dPCC 部分涉及不自主意识和唤醒。楔前叶涉及视觉、感觉运动和注意力信息。
mPFC：有关自我处理的决策，例如个人信息、自传体记忆、未来目标和事件，以及有关家人等个人非常亲密的人的决策。腹侧（下部）部分涉及积极的情绪信息和内部有价值的奖励。
角回：连接感知、注意力、空间认知和行动，有助于回忆部分情景记忆。
DMN 最初是在静息大脑的神经影像学研究中发现的。人们发现它可以被许多自我相关任务激活，包括对自己过去经验总结，对自己未来的各种展望和使用心智理论来理解他人。在无任务的情况下走神常常涉及这些主题。Damasio开创性地提出了这样的观点，即内侧前额叶皮层(mPFC)主要参与将个人动机归因于实际或脑海中模拟出的自传情节中去。就对于不同层次的自我认识而言，默认神经网络涉及更高层次的叙事性自我表征，而背侧前扣带回和前岛叶为中心的腹侧注意力网络负责更简单的自我意识形式。
后扣带皮层(PCC)是一个功能神秘的区域，其代谢活动和结构连接性比其他区域高得多，一些人将其描述为“默认神经网络的核心节点”。自我相关过程由 PCC 驱动并在mPFC 的监管下被调节。许多有趣的发现都支持 PCC 在自我相关任务中的关键作用。对冥想的神经生物学研究表明，PCC 活动并不与走神本身具有强相关性，而是随着陷入一系列思考或体验而变化。一些人 提出，PCC 与“陷入”有关，无论是沉思还是，比如，对药物的渴望，并且大量证据表明，发现冥想可下调 PCC 活动。 PCC也参与了整合空间信息和身体所有权信息，PCC 也调整许多其他神经网络，调节注意力的深度和广度。这些关于 PCC 功能的观察结果与迷幻神经生物学的发现一致，在迷幻剂的影响下，注意力被以不同的方式捕捉和分配，行为动机和情感不再个人化。
迷幻剂会造成很多影响，时空感知或是认知和情感改变，但最让人感到深刻的是神秘体验以及相关的ego death，在体验过程中，作为“我”的感觉不断消融消解，外界一步一步和自己合为一体，越来越强的注意力，思考问题的角度一步一步放大，从自己一步一步放大到身边人，整个国家乃至地球甚至宇宙，普通的自我意识被一种与所有存在的实体以及与终极真理的结合感所取代，直到ego death
这种体验看上去很荒谬，但在药效中却无比真实，在上世纪五六十年代，神经科学还不发达的时候，人们是这样解释的，“认知整合机制失效”，作为主体，缺乏来自外界可以信赖或者整合完成的信息流入，特别是来自身体本身的信息比如触觉或者视觉听觉，主体已经失去了构成自我意识的绝大多数基础。主体试图整合信息但都成了徒劳。这些几十年前过时的推测，和当前主流认知神经科学的理论框架非常吻合，即自我意识和认知整合之间存在相辅相成的关系。不过，迷幻剂造成的ego death并不是完全绝对的，迷幻体验往往依旧会附带些个人色彩。某些效果并不一定完全被使用者描述为ego death，但我们可以用这样的话来描述，迷幻剂让意识从聚光灯变为散光灯，或者说泛光灯，从而让人们关注到了平时注意不到的内容，这些内容在平时因为人们觉得它们缺乏意义而被忽视，注意力渐渐不再以自我为中心，做事动机不再被自我所约束，使用者也会慢慢放下对外界的防备，这也是迷幻剂适合用于心理治疗的原因之一
2012年，Harris等人发表了第一篇关于迷幻剂的fMRI研究[6]，我们发现使用裸盖菇素后，和令人印象深刻的意识改变同时发生的，仅仅是默认神经网络相关的区域血流量减少，突出重点为mPFC与PCC之间的同步神经活动被打乱，并且被打乱的程度可以预测主观体验的强度，这种效应就如同意识改变那样令人印象深刻，直接暗示着，裸盖菇素的主观效果是由默认神经网络关键区域之间的活动和连接减少导致的，也就是内侧前额叶皮质和后扣带回。与此同时我们可以联想起长期冥想者带来的神经影响，其实如出一辙，冥想带来的注意力增强是很显著的，原因是在默认神经网络网络被抑制的同时，背侧注意网络(DAN)也就得到了增强
迷幻剂并没有显著的成瘾性，没有任何实验成功训练小鼠自我给药LSD，恰恰相反，迷幻剂其实是治疗成瘾的好工具，因为成瘾本质上就是发生在纹状体直接中型多棘神经元中的长时程增强作用，D1R激活后活化腺苷酸环化酶，升高cAMP后激活PKA，然后磷酸化CREB进入细胞核内调控基因表达，最终结果就是AMPAR/NMDAR比率升高，迷幻剂可以增加mPFC到基底神经节的谷氨酸能投射，我们要了解清楚一个概念，叫做长时程抑制，由低频率的钙离子激活钙调磷酸酶后给膜表面的离子通道去磷酸化后导致，在这种情况下，迷幻剂实际上促进的是钙依赖的长时程抑制作用，在实际生活中，就存在服用LSD对抗阿片再给药渴望的情况，并且持续时间是持久的，曾经有一份研究显示，单次LSD降低了酒精滥用者六个月内的酒精用量，不过调查持续到一年时发现这种作用消失了
对于迷幻剂，有过精神分裂症史的人必须要慎用，这是显然会促进精神分裂症再复发的，和大麻连用可以增强迷幻剂的Headspace和Visual但是也增加思维循环的风险，作者建议未成年人不使用兴奋剂 迷幻剂和大麻素，这会增加患上精神分裂症的风险
人们很早就清楚G蛋白偶联受体在G蛋白以外还有促进β Arrestin recruitment的作用，5HT2A也是如此
如图，这篇发表在nature上的论文使用了细胞生物学中的荧光共振能量转移(FRET)的方法，测定了不同配体在Gq与β Arrestin两条通路上的不同偏向激动作用，当然Gq通路在升高IP3和AA上也存在不同的偏向激动作用，这是David E.Nichols二十年前的研究内容，TCB-2就是磷脂酶C的偏向激动剂当然这是后话，我们分别给Gβγ，β Arrestin和5HT2A绑定荧光蛋白，测定Gq解离和β Arrestin募集程度，可以见得，我们发现，很大程度上，迷幻剂的耐受性与β Arrestin募集程度成正比，DMT这样几乎没有耐受性的药物就较弱地促进β Arrestin募集，β Arrestin实际上与被GRK磷酸化后的GPCR形成复合物，所以实际上，为什么会存在两种不同的通路呢？这是因为，不同的配体会捕捉到不同构象的GPCR，稳定不同的构象，而特定的构象决定了和GRK或者Gq的亲和力。这其实就是D.E.Koshland于1958年提出的有关酶和底物结合的模型，诱导契合模型，这是结构生物化学的内容
实际上原因很简单，β Arrestin和AP2接头蛋白形成复合物后发生网格蛋白依赖的胞吞作用，我们甚至可以轻易使用药物抑制这个过程，在2017年，一篇发表在nature上的论文用理论与计算化学和基于细胞测定的方法发现了一种药物，名为barbadin，可以阻断β Arrestin和AP2形成复合物，实际上非典型抗精神病药如曲唑酮或鲁拉西酮也可以阻断这种作用，我们也不得不承认的是，β Arrestin激活介导的细胞信号传导也在迷幻剂抗抑郁中发挥了重要作用，例如，β Arrestin可以直接激活PI3K，将PIP2转化为PIP3，从而激活PI3K/Akt pathway，短暂激活几分钟效应是可以维持数小时的，原理很简单，PTEN不会立刻降解PIP3，再比如，β Arrestin GPCR复合物，也可以去变构结合c-Raf，随后激活Mek Erk通路，MAPK和Akt这几条都是保守的细胞信号传导通路，也包括c-Jun激酶会直接和β Arrestin结合，这很复杂，β Arrestin里面有很多学问可以做，包括在纹状体不同的中型多棘神经元中β Arrestin接受D1样受体或D2样受体信号后对Akt/GSK3β pathway造成的影响也不同，前者活化Akt而后者促进PP2A和Akt结合去磷酸化，反映在宏观角度就是表达与Gi偶联的多巴胺受体激动后反而抑制细胞的促存活通路，而Gs相反，你会发现在多巴胺相关的信号通路上，人体似乎一直在保持它的正反馈性质，这从进化角度考虑是非常正常的，为了生存，回到我们原本的话题，迷幻剂在β Arrestin激活这几条通路，尤其是内侧前额叶皮质向血清素能核团中缝背核投射的谷氨酸能神经元的这几条通路被激活在发挥抗抑郁效果中起了必不可少的作用，这是可以被mTORC1抑制剂阻断的，当然题外话是esketamine虽然抗抑郁效果不够持久但是可以被mTORC1抑制剂增强的，这可能说明esketamine本身不通过Akt/mTORC1 pathway而更多和CaM相关，以及另外我想提及的一点是迷幻剂也被证明可以直接和TrkB结合，著名的受体酪氨酸激酶，毫无疑问这对迷幻剂的抗抑郁效果具有贡献，这显然是激活Ras/MAPK以及PI3K/Akt/mTOR等通路的
当然，上图我们发现，LSD和25I-NBOMe都具有较高的β Arrestin激活程度，但是不同之处在于，熟悉的使用者会发现，25I-NBOMe在使用第二天仍然具有一些效果，LSD完全无效，原因很简单，LSD和受体独特的结合方式降低了LSD脱离受体的速率，我们在第三部分详细讲解，结果就是引起持续的β Arrestin recruitment，麦角类独有的持续十小时以上的余晖效果原因就在于此，第二天使用便完全无效也是因为这样，这是苯乙胺和色胺不会出现的情况
耐受问题是与受体β Arrestin途径激活程度有关的，麦角类最为明显，2C-B DMT耐受发展速度则非常慢
对于G蛋白途径，存在两条途径，PLC与PLA2，2,5-DMA是PLC方向的偏向激动剂而2C-N是PLA2方向的偏向激动剂
这张图正确之处是Gq去激活PLC，至于PLA2，应该不是Gq激活的，G蛋白α亚基的信号传导应该是这样
Gs活化腺苷酸环化酶，Gq活化磷脂酶C，Gi抑制腺苷酸环化酶
至于为什么PLA2会被激活，Nichols在二十年前发表的一篇论文，实际上是复杂的信号级联将5HT2A和PLA2联系在了一起
原文摘要如下
尽管已知 5-HT2A 受体介导的 PLC 激活是 Gq 偶联的，但对 5-HT2A 受体介导的 PLA2 激活了解甚少。因此，本文提出的研究旨在阐明连接 5-HT2A 受体刺激与 PLA2 激活的信号转导途径。通过采用各种选择性抑制剂、毒素和拮抗肽构建体，我们提出 5-HT2A 受体可以通过两个平行的信号级联与 PLA2 激活偶联。最初的实验旨在检查百日咳毒素敏感的 G 蛋白（即 Gi/o）以及百日咳毒素不敏感的 G 蛋白（即 G12/13）在 5-HT 诱导的 AA 释放中的作用。此外，Gβγ异二聚体和 Rho 蛋白的失活导致激动剂诱导的 AA 释放减少，但对 PLC-IP 3积累没有任何影响。我们还证明了 5-HT2A 受体介导的 ERK1,2 和 p38 磷酸化。此外，用选择性 ERK1,2 和 p38 抑制剂进行预处理会导致 5-HT 诱导的 AA 释放减少。综上所述，这些结果表明，NIH3T3 细胞中表达的 5-HT2A 受体可以通过复杂的信号传导机制与 PLA2 激活偶联，该信号传导机制涉及 Gi/o 相关的 Gβγ介导的 ERK1,2 激活和 Galpha12/13 偶联、Rho 介导的信号传导机制和p38 激活
摘要讲解的并不仔细，关于G12/13近些年来的研究也更加全面，首先在5HT2A的TM5和TM6中间存在胞内的loop，叫做ICL3，它的结构域决定了G蛋白亚基选择性，G12/13是在Gi/o Gs/o Gq/11之外发现的第四个G蛋白，G12/13激活的酶是Rho小GTP酶，在细胞生物学中存在一条著名的Ras/MAPK途径，Ras也称MAPKKK，Rho小GTP酶就是Ras家族的一员，而它最终运用到的MAPK则是p38MAPK，MAPK有三种，响应有丝分裂原和营养原的ERK½，响应炎症和细胞应激的JUN和p38，前者作用是促分裂促存活，如同MAPK的中文名，丝裂原活化蛋白激酶一样，后两者作用是炎症，而我们也清楚这样一件事，炎症伴随着花生四烯酸释放，其实就是通过cPLA2进行的，cPLA2的上游是MAPK家族，那么显而易见，5HT2A不止和Gq/11偶联了，也在一定程度上和Gi/o与G12/13偶联，我其实认为效应主要是后者，Gi/o我们往往更加强调抑制AC，当然也得承认，释放的GβGγ会激活ERK½，磷酸化cPLA2，G12/13则是通过Rho小GTP酶活化p38MAPK后，磷酸化cPLA2，都导向释放花生四烯酸，这其实炎症无差
2,5-DMA几乎不具有Headspace作用，只具有瞳孔扩大血压升高等外周作用。2C-N具有强视觉作用并且能够可靠的导向8A级视觉，也具有较低的耐受性，我们合理猜测是PLC导致的外周作用而PLA2释放的花生四烯酸是迷幻作用的主要推动者，这看上去是个合理的模型，随后我们将其拓展，将Gq emax套到PLA2上，去解释为什么DMT，4-HO-DMT或4C-D往往导致8B，一些药物如2C-D无法判断出到底是8A还是8B，一些药物如4-HO-DiPT，麦角或2C-I则确定是8A，个人直觉上，这是由于PLA2 pathway不同的emax导致的，8B位于70%或者更低，8A位于100%左右，低于8B的会慢慢失去迷幻效果到只剩Headspace到完全无效，所以说8B 8A的分类并不可靠，这最终由PLA2途径的emax决定，花生四烯酸也能提供些有趣的神经可塑性，cox2抑制剂也可能和迷幻剂有些有趣的相互作用呢
那么PLC的作用是什么呢？这时候我们着重放在血压和外周作用上，大家这样想，PLC并非完全无效，而具有外周作用，而这个结构偏偏是2,5-DMA，我们不妨想一下上世纪臭名昭著的DOM，别名STP，Serenity, Tranquility and Peace，1967 年中期，含有 20 mg（后来为 10 mg）STP 的片剂以 STP 的名称在旧金山海特-阿什伯里区广泛流通，由地下化学家Owsley Stanley和Tim Scully制造。 STP 在黑市上的短暂出现是灾难性的，药片剂量过高，再加上 DOM 起效缓慢，促使一些熟悉LSD等起效更快的药物的使用者重新服用药物，及其持续时间非常长，导致许多使用者感到恐慌，并将一些人送往急诊室。这时候我们发现，DOM似乎很容易过量，这与LSD不同，从未有任何记录显示LSD致死，这时候我们联想起DOM的2,5-二甲氧基苯丙胺结构，不难得出，PLC pathway导致了DOM易过量的这个特性，2C-B如同LSD一样，很难过量致死，非常安全，当然2C-B并不会造成太强的耐受性，这就显示出2C-B是PLA2方向的偏向激动剂
2C-T-x，25x-NB，DOx都是易过量的药物，2C-P也是这样，显而易见，我们知道这激活什么途径了。David E.Nichols曾经在二十年前研究过这个东西，这已经是被人嚼过的饭了
从上得出，单单是对5HT2A，我们就有三个方向的偏向激动路径，并且具有不同的计量方式，PLA2我们可以以纯headspace，8B再到8A计量反映emax，β Arrestin我们可以根据余晖长度和耐受性反映结合强度和解离速率。PLC我们可以根据过量的安全性判断激活程度，随后汇总，简单来讲我们单单对5HT2A就可以分析出18种不同的情况。可以说这很复杂，我们到现在还没有考虑5HT1A，5HT2B，5HT2C，5HT3等受体对迷幻作用的贡献，到现在我们还只停留在生物学角度去讨论5HT2A，不讨论其他受体我们就算不上是在讨论神经精神药理学
Pharmacology
尽管迷幻剂刺激5HT2A并不会带来显著的长期副作用，但是5HT2B一直以药物诱发的瓣膜性心脏病臭名昭著，原因很简单，慢性激活5HT2B会刺激心脏瓣膜细胞生长，导致心脏瓣膜病和原发性肺动脉高压，娱乐性药物中5HT2B效应最值得小心的应该是麦角类如LSD和取代苯丙胺类如MDMA或6-APB，LSD的发现者Albert Hofmann就死于心脏病，享年102岁，而他死前一直在服用一定量的LSD
除了上述会激活PLC pathway的DOx，25x-NB和2C-T-x，5-MeO系列也没有那么安全，5-MeO-DMT就与多起死亡案例相关，突触后5HT1A可能与这种现象相关。5-MeO系列的Visual效果也并不显著，意外的是5-MeO往往有较好的催情效果，比如5-MeO-DiPT和MiPT就曾泛滥过一阵子，同时再给药倾向也比其他迷幻剂强得多。5HT1A分两种，突触前5HT1A和突触后5HT1A，前者主要存在于血清素能核团，中缝核和中缝背核，激活后会抑制血清素能神经元活性，抑制血清素释放降低主观体验，对于突触后5HT1A，虽然会抑制其他脑区DA和乙酰胆碱释放损害记忆和学习，但是可以增加mPFC和NAc的DA，这有利于主观体验，也可以改善SCZ阴性症状和帕金森，但会加重SCZ阳性症状，这也会增加迷幻剂相关的神秘体验，5-MeO-DMT在ego death上的特殊意义是其他迷幻剂不可比拟的，视觉效果比较差，身体刺激方面却非常好，带来强烈的自发的身体感觉
5HT2C并不会带来较好的体验，往往和更高的焦虑和食欲抑制体验相关，比如Spring风尝试过的氯卡色林，他告诉我实际上服用后很焦虑很抑郁并没有出现意想中的幻觉，以及伴随着强烈的食欲抑制，5HT3拮抗剂用来应对呕吐效果很好，比如昂丹司琼。题外话是，5HT3是血清素受体中唯一的配体门控离子通道，以及配体门控离子通道相关的细胞信号传导其实很杂乱，nAChR的α7亚基会激活JAK2-STAT3通路，GABA A受体会激活磷脂酶Cδ然后水解PIP2为DAG和IP3，后者开放内质网钙通道随后钙离子激活钙调蛋白然后激活钙调磷酸酶，随后将GABA A受体去磷酸化然后发生受体内吞，尽管DAG激活PKC可能和这种效应对冲，但至少钙调磷酸酶被证明介导了GABA A受体去磷酸化与内吞。激活外周5HT4实际上会促ACh释放具有拟副交感作用，类似的是莫沙必利，迷幻剂也是有可能激活5HT4的，其实也伴随着海马乙酰胆碱释放
作为血清素能药物，大多数情况下，不希望大家将其与单胺氧化酶抑制剂连用，比如苯乙肼或者反苯环丙胺，MAOB抑制剂可能会让苯乙胺类致幻剂的效力和时间无法预测，尽管这是psychonautwiki这么写的，但是身边朋友连用真的没有出事。MAOA抑制剂可能会增加血清素综合征和思维循环的风险，这也有例外，DMT+RIMA组合其实很常见，DMT在体内会被MAOA快速代谢失效，一般要么选择烫吸，体验十分钟的ego death，要么就是和吗氯贝胺或骆驼蓬子连用，持续数小时。不过有一些物质本身就是MAOI，如Bromo-DragonFLY和αmt，这些物质需要小心处理注意安全当心血清素综合征
迷幻剂和大麻素具有独特的药物相互作用，一个特点是，比如对于LSD，当你已经进入afterglow，这时候吸入大麻素可以重新上机，或者说大麻素可以大幅增强迷幻剂的Visual和Headspace作用。这种作用首先可能与大麻素本身的类迷幻作用有关，时间感知的变化、感官知觉的强化和联想思维，其次，一些动物实验表明，5HT2A拮抗剂可以避免大麻素引起的认知障碍，说明CB1R和5HT2A存在功能性相互作用，有些论文表明CB1R激活后也可以通过MAPK pathway提高5HT2A表达，不过个人认为MAPK提高5HT2A来解释并不可靠因为这需要时间来合成受体。另外一件事就是，这种相互作用会增加思维循环和精神分裂症的风险，未成年人应该格外小心这种组合，完全可能出现较长时间SCZ症状，迷幻剂和兴奋剂搭配总是反而感觉降低了主观迷幻体验，不过增加了欣快感，这种组合效果并不好，往往诱发较强的偏执焦虑，相比之下迷幻剂和大麻素组合用好了可以很强的增加神秘体验
迷幻剂和用于治疗双相情感障碍的锂盐同时服用时总是有非常高的癫痫和bad trip的风险，强烈建议不要将两者共同使用，有一些观点认为Li+和Mg2+具有相似的离子半径和原子半径，所以锂离子相当于是在与镁离子竞争。这种观点或许有一定正确性，毕竟镁补充剂如苏糖酸镁和迷幻剂或者SNDRA共同给药几乎消除了外周副作用却较少影响主观体验。不过，锂本身也是一种促惊厥剂，动物实验中常用锂与毛果芸香碱共同给药诱发癫痫，这似乎比戊四唑，TBPS，TBPO和Phenylsilatrane等GABA A受体拮抗剂更加安全，尽管癫痫本身就很危险。锂实际上会增加内源性乙酰胆碱活性，锂治疗后观察到海马乙酰胆碱水平增加了 6 倍，增强胆碱转运从而促进乙酰胆碱合成的同时直接增强突触后mAChR1受体对ACh的反应。与此同时，锂也抑制内源性去甲肾上腺素活性，这显然有助于增加胆碱能作用。另外一件有趣的事情是锂也会直接激活磷脂酶A2，想起上文我们还在讨论5HT2A-磷脂酶A2诱发迷幻作用，这显然是有相互作用的。总的来说锂的作用机制很复杂，是典型的dirty drug，根据经验来看，无论如何，一定一定要避免迷幻剂和锂共同给药。
用于治疗精神疾病的药物总是和迷幻剂过不去，SSRI服用者其实会因为突触后5HT2A下调而毁掉你的迷幻旅途。而非典型抗精神病药甚至本身就是它们的下机药，曲唑酮，鲁拉西酮和赛庚啶等5HT2A拮抗剂用于终止迷幻旅途很好，当然苯二氮卓类药物很多时候也是可靠的，下机药有很多种选择，甚至如果你在旅途中吸烟，也就是尼古丁，α4β2和α7nAChR激动剂，也可以短暂消除迷幻作用，猜测迷幻剂的作用也和皮质ACh减少有关，AChEI也会抑制掉迷幻剂的视觉效果。麦角乙脲等β Arrestin偏向激动剂可以促进受体提前内吞而直接造成耐受性跳过迷幻体验。D2样受体激动剂一定程度上对迷幻剂的Headspace有帮助
如果有机会，可以试试迷幻微剂量，迷幻微剂量是使用亚阈值剂量的迷幻剂，用于提高创造力、提高体能水平、情绪平衡、提高解决问题任务的表现以及治疗焦虑、抑郁和成瘾，尽管截至 2019 年几乎没有证据支持这些所谓的效果。在这种情况下，微剂量被认为是一种毒物兴奋效应。一般而言，最常用的是LSD，也只有麦角类可以形成持续的β抑制蛋白募集，剂量从10-30ug不等。实际上个人主观体验来说，注意力增强是剂量依赖性的，但迷幻剂特征的注意力损失也是剂量依赖性的并且和睁眼视觉幻觉强度直接挂钩。和胆碱酯酶抑制剂共同给药可以消除掉后者及其相关的认知损害而增强前者的作用。这很有趣，迷幻剂增强注意力的同时也损害了皮质ACh神经元正常转递信号，可以用胆碱能药物逆转。另外在想的是溴隐亭可能也是个合适的候选药物
精神药理学部分到此结束，药理学终究还是个杂乱的学科，完全靠经验堆叠，精神药理学不同于神经精神药理学，后者更加强调以神经生物学角度看待药理学问题，如同Nichols和Sasha的不同之处。本文采取了两者混合的方式，既有从神经生物学角度思考，也有经验。药学是依存于化学的，我们能够找到目标靶点但我们不一定知道如何去影响它，这就要依靠药物化学，我们回到梦开始的地方，5HT2A
PharmaceuticalChemistry
5HT2A由位于13号染色体上的HTR2A编码，其中含三个内含子和四个外显子，当然，我们关注的重点在于受体的结构生物化学而不是分子生物学中的中心法则或者是mRNA剪切。5HT2A是一个典型的G蛋白偶联受体，N端在胞外，C端在胞内，具有七次跨膜α螺旋，个人认为的核心部位在于第三个跨膜α螺旋上，或者说TM3，其中的第32个氨基酸残基是天冬氨酸，也是5HT2A的第155个氨基酸残基，天冬氨酸我们表示为Asp或D，所以我们可以将其叫做Asp155或D3.32。D3.32提供了带着负电荷的羧基基团，在内环境的ph值下，氨基结合一个质子变为铵盐，铵盐和羧酸根形成的保守离子相互作用奠定了迷幻剂和受体结合的重要基础
5HT2A的氨基酸序列
1 mdilceents lssttnslmq lnddtrlysn
31 dfnsgeants dafnwtvdse nrtnlscegc
61 lspsclsllh lqeknwsall tavviiltia
91 gnilvimavs lekklqnatn yflmslaiad
121 mllgflvmpv smltilygyr wplpsklcav
151 wiyldvlfst asimhlcais ldryvaiqnp
181 ihhsrfnsrt kaflkiiavw tisvgismpi
211pvfglqddsk vfkegsclla ddnfvligsf
241 vsffipltim vityfltiks lqkeatlcvs
271 dlgtraklas fsflpqssls seklfqrsih
301 repgsytgrr tmqsisneqk ackvlgivff
331 lfvvmwcpff itnimavick escnedviga
361 llnvfvwigy lssavnplvy tlfnktyrsa
391 fsryiqcqyk enkkplqlil vntipalayk
421 ssqlqmgqkk nskqdakttd ndcsmvalgk
451qhseeaskdn sdgvnekvsc v
总共由471个氨基酸组成的蛋白质
此表采用标准氨基单字母简写，详情请看en.m.wikipedia.org/wiki/List_of_standard_amino_acids
七次跨膜α螺旋位于75-391号氨基酸上
TM1 76-102号，跨膜结构域76-99号
TM2 109-135号，跨膜结构域111-132号
TM3 148-178号，跨膜结构域149-171号
D155 配体受体保守离子相互作用位点
172-174号 DRY结构域
TM4 190-213号，跨膜结构域192-215号
L229 降低配体解离速率的亲水屏障
TM5 231-260号，跨膜结构域234-254号
S280 蛋白激酶磷酸化位点
TM6 316-346号，跨膜结构域325-346号
TM7 359-384号，跨膜结构域363-384号
376-380号 NPxxY结构域，介导βArrestin信号传导
数据来源：NCBI
然后，我们转向Nichols在2002年七月发表在《Journal of Computer-Aided Molecular Design》第16卷511-520页的一篇论文，10.1023/A:1021275430021
以上三张图片分别为苯乙胺，色胺和麦角受体结合方式的典型案例。我们可以发现，首先，麦角中具有色胺骨架，其中的叔胺氮原子就如同2C苯乙胺中的伯胺氮和色胺中的叔胺氮一样，直接结合一个质子随后与天冬氨酸残基形成保守的离子相互作用
色胺的5位甲氧基和2C-x中的2位甲氧基意义是相同的，都是作为氢键受体，同时结合TM3上的Ser159和Thr160，原因也很简单，氧携带两个孤对电子，具有路易斯碱的性质，和羟基可以形成氢键，Ser和Thr分别是丝氨酸和苏氨酸，它们都携带一个羟基，尽管跨膜α螺旋性质是疏水的，但不代表不允许存在亲水氨基酸
psilocin的4位羟基和5-MeO-DMT的5位甲氧基实际上和受体作用位点是相同的，都是与Ser159和Thr160相互作用，尽管4位和5位并不相同，但是在空间意义上它们非常接近，也都是明显的增效基团，都具有着氢键给体或供体的意义
色胺的吲哚NH和2C-x的5位甲氧基意义并不相同，尽管他们都结合TM5上的Ser239，但是前者作为氢键给体给出一个氢，后者却还是作为氢键受体接受来自Ser239的氢，以及有趣的是，LSD的吲哚NH并不与Ser239结合而是与仅隔三个氨基酸残基的Ser242结合，这实际上是通过随机突变发现的，人们发现，5HT2A的S239A突变，或者说丝氨酸残基突变为丙氨酸残基后，严重影响了苯乙胺和色胺与受体结合，但是麦角碱类受体亲和力并没有受到影响，而Ser242突变却让后者受到了影响，所以说明麦角碱并非和Ser239存在相互作用，而是邻近的Ser242。不过，总的来说，色胺的吲哚NH，2C-x的5位甲氧基和麦角的吲哚NH宏观意义相同，都促使着第五次跨膜α螺旋与配体相互作用
在这里想强调的是，这些分子结构本身并没有什么独特的意义，并不应该被某些人神化，我们需要从表象到本质，实际上这些分子结构本质意义很简单，就是通过氢键，离子相互作用或者疏水口袋等方式和受体形成某种特定的结合方式，从而驱动受体构象改变，随后与其他蛋白相互作用，影响下游第二信使和信号通路，这非常简单并且显而易见，而不是什么所谓的“神的礼物”
至于25x-NB系列，也很简单，我们参考这篇文章
10.1124/mol.106.028720
这一篇文章非常直接简单的指出，苯乙胺的N苄基直接与TM6的Phe339(F6.51)和Phe340(F6.52)形成π-π堆积相互作用，π-π堆积在化学专业本科中应该较少提及，有兴趣的同学可以阅读小学二年级学习的《现代物理有机化学》这本书，是说π电子共轭体系在满足一定特殊空间排布情况下展现出的弱相互作用，也就是苯环的大π键形成相互作用，实际上溴化乙锭的致癌原因就是通过与DNA碱基对形成π-π堆积作用，从而在DNA复制叉前进时导致移框突变，因为插入了碱基对而体内无法找到与溴化乙锭配对的碱基所以随机插入。回到正题其实这也也意味着和TM6相互作用，和TM6相互作用会促进TM6在胞内一侧相对几个跨膜α螺旋向胞外旋转，进而促进TM7向TM3移动，TM3和TM6的堆积不断松懈，形成TM3和TM7的堆积
https://elifesciences.org/articles/50279
关于GPCR构象改变，这篇论文写的很好
正如我在上文提到的，LSD与受体的特殊结合方式导致了LSD和受体缓慢的解离速率，原文是
10.1016/j.cell.2016.12.033
这篇论文实际上比Nichols二十年前的模型研究要精确的多，配体受体复合物的冷冻电镜结构支持了Nichols2002年使用Molecular Dynamics或者说分子动力学模拟出的结果，文中也提到，5HT2A胞外的第二个loop，或者说extracellular loop 2 (EL2)， 在大多数 A 家族受体中，保守的二硫键可稳定细胞外环 2 (EL2)。正位配体结合位点是受体TM区胞外侧的一个口袋，主要由TM3、TM5、TM6和TM7形成。，存在着Leu229这个氨基酸残基，对于同源的5HT2B，EL2是Leu209，我们创建了Leu209Ala突变体，然后观察到，该突变体在 37°C 下将 LSD 停留时间减少了 10 倍，从 44 分钟缩短至 4.3 分钟，同时还加速了LSD和受体的结合速率，并且相当有趣的是，突变体还选择性抑制了LSD引起的β抑制蛋白募集作用，而不影响Gq的作用，也就是说，对于5HT2A，LSD独有的长时间β抑制蛋白募集作用其实是由于胞外的第二个loop上的疏水氨基酸即亮氨酸(Leu229)阻碍了LSD与受体解离并且促进了受体和β抑制蛋白相互作用，文章中还提到，“LSD’s diethylamide group binds in a crevice between helices II, III, and VII, where one ethyl group forms non-polar contacts with L132(3.29) and W131(3.28), while the other ethyl group extends toward L362(7.35)—residues previously shown to be part of an extended binding pocket in 5-HT1B and 5-HT2B receptors ”，实际上解释了二乙基如何与受体TM2、3和7的疏水口袋相互作用，感兴趣可以进一步查阅原文
我们先阐明一件事情，即，A类GPCR在结合配体后发生的构象改变是特定的，以及5HT2A属于A17亚科，和5HT2B以及D1R同源，TM7上存在进化上保守的序列NPxxY，突变失活时，A类GPCR会失去募集βArrestin的能力，TM3上存在另一个保守的序列DRY，有时是ERY，突变后会失去激活G蛋白信号传导的能力，这两个跨膜α螺旋上的序列信息对后面讲解不同方向的偏向激动剂的结构设计很重要
我们是否回想起，首先，只和TM3和TM5相互作用的2C-x苯乙胺和DMT不怎么激活β Arrestin途径而是更加偏向Gq途径，而和TM6中F339和F340相互作用的25x-NB和DOx具有较强β Arrestin募集的能力，当然这不绝对，2C-x对于对位较长的取代依旧有耐受性，但是2C-B和2C-C是绝对耐受性发展缓慢的，对于苯乙胺苯环取代和α烷基取代，稍后讲，我们首先讲如何设计β Arrestin偏向激动剂，实际上，F339L+F340L突变体会让25I-NB完全丧失Gq效力，证明苄基位于TM6处，我们可以采用更大的芳香共轭体系，调整Gq和β Arrestin偏向程度，即，使用联苯或萘替换NBOMe，这可以大幅降低Gq效力而保留β Arrestin选择性，为什么会这样呢？其实是因为，萘和联苯具有较大的芳香共轭体系，在与F339和F340形成π-π堆积的同时，直接和同位于TM6上的色氨酸残基W336(6.48)形成了更大的π-π堆积体系，W336(6.48)是 A 类 GPCR 进化上高度保守的氨基酸残基。W336(6.48)有时称为“切换开关”，与 GPCR 激活有关，在激活和非激活两种 GPCR 构象中W6.48具有不同的旋转角度，较大的芳香共轭直接阻碍了Gq方向的信号传导
我相信具有一些结构生物化学基础的读者阅读起来不会特别困难，我们知道，2,5-二甲氧基-4-取代苯丙胺，也就是DOx，和2C-x相比，往往具有更长的持续时间，更高的效力和更强的身体负荷，前者很好解释，苯丙胺在药代动力学上是更亲脂，后两者呢？相信理解了上文的读者很简单就可以猜到，就如同25x-NB和TM6相互作用一样，其实，苯丙胺的α甲基会与TM6的Phe339形成烷基-大π键疏水相互作用，没错，依旧是熟悉的F339，这也是为什么DOx的N苄基是减效的，因为α甲基已经和F339相互作用了，并且由于TM6，其实β Arrestin募集程度和PLC激活程度高得多，25x-NB和DOx很像的一点就是它们都强效并且具有较高身体负荷，区别在于前者持续时间较短而后者较长，以及前者大多无口服活性，后者口服需要较长时间起效
讲解药物化学就不可能不讲QSAR，Sasha开创性的工作就在于，发现了苯烷基胺类5HT2激动剂最优越的取代模式是2,4,5取代，其中2位和5位选择甲氧基，4位优选合适大小的亲脂取代基，1982年发表在《Pharmacology Biochemistry and Behavior》的一篇论文指出，2位羟基也是具有活性的，这与我们在上文分析模型得出的结论一致，4位更适用疏水基团，其中，活性最佳的是三氟甲基，DOTFM剂量约为300ug，LSD的两倍，2C-TFM剂量约为3-5mg，也远强于2C-D等同类化合物。2,5取代位并不一定是必须的，Ψ-DOM(2,6-二甲氧基-4-甲基苯丙胺)效力约为DOM的三分之一左右，其实相对弱的多但依旧是有活性的。4位较长的烷基取代基如DOAM，4位为正戊基，其实和受体具有较高亲和力，但是它的作用却如同非典型抗精神病药一般，属于拮抗剂，4位烷巯基效力也很好，2,4,5也可以改为3,4,5取代，对于mescaline，我们用甲巯基替换4位甲氧基时，效力增加六倍，但总得来说3,4,5取代效力并不特别好，2C-O系列其实缺乏测试，后面更多研究发现2C-O甲氧基延长后效力还可以，例如烯丙基同系物。4位一旦携带芳基，几乎毫无疑问的都是拮抗剂，Jimscaline，2CB-lnd和TCB-2是Nichols团队发现的构象限制衍生物，氨基被限制在垂直纸面向下方向，具有很高的效力，然而据说PLA2 emax并不好。2C-B-FLY将两个甲氧基限制在苯并二氢呋喃环中，这样的限制并没有对效力造成太多影响，不过让持续时间增加很多，Bromo-DragonFLY是其对应的脱氢芳构化且α烷基化的同系物，脱氢芳构化使其效力急剧增加，300-500ug为常用剂量，而2C-B-FLY仅为10-20mg，Bromo-DragonFLY持续效果可达数天，2010年此化合物曾经在rc市场短暂流行，直到有人误将2C-B-FLY贴错标签导致数人死亡。
色胺类化合物而言，吲哚不同的生物等排体很有趣，比如我们可以把吲哚换成苯并呋喃，苯并噻吩或者是噻吩并吡咯，在六十年前的一份论文表明[8]，苯并噻吩和茚衍生物具有和色胺类似的效力，但是并没有用现代生物学方法测定亲和力，苯并呋喃具有活性但相比本体下降了13倍，用噻吩取代苯得到噻吩并吡咯衍生物具有最接近本体的活性，[2,3]噻吩并吡咯衍生物亲和力为106nM而DMT本体为65nM，这些衍生物其实还是比不过色胺本体，色胺本体上进行取代可以获得效力更高的产品，5甲氧基和4羟基是最经典的两种情况，对本体直接取代6F活性较差，对4羟基化合物取代在6位和7位的F会将效力降低一半，对5甲氧基化合物取代在4位和6位的F对效力无明显影响但是会增加对5HT1A和5HT2C的亲和力，α烷基可以让色胺抵挡MAOA氧化，并且允许伯胺，一个有趣的物质是6-溴-2-巯基色胺，这不是迷幻剂，而是神经毒剂，体内巯基氧化成二聚体后可以抑制电压门控钾通道Kv1和Kv4家族，强烈抑制ShBΔK通道，来自于Calliostoma canaliculatum，在西太平洋温带沿海水域发现的锥形蜗牛
麦角类化合物，一些简单的结构修饰就会让LSD变为拮抗剂或是β Arrestin偏向激动剂，比如，麦角乙脲，溴隐亭和2-Br-LSD就是β Arrestin的偏向激动剂，有趣的是，对于看上去似乎很敏感的二乙基酰胺基团，其实去除后仍然具有活性，吲哚环的双键对氢化是耐受的，在体内仍然有效，但这也可能是因为体内氧化芳构化，而9,10位的双键氢化就会让LSD无效，叔胺的N甲基换成乙基或烯丙基仍然有可观的效力，吲哚NH上酰基可以变成更稳定的prodrug，如1D-LSD或1P-LSD，对于二乙基酰胺，效力最好的是手性为(S,S)的2,4-二甲基氮杂环丁烷的酰胺，是Nichols开发的构象限制衍生物，本身比LSD稍强，麦角类化合物并不稳定，很娇贵，一点酸碱或者紫外线都能让其被破坏
OrganicChemistry
有机化学的艺术性在哪里？关于拥有吲哚并喹啉骨架的麦角酸的全合成很能够体现那一份全合成独有的艺术性，尤其是最近发表的关于过渡金属钯催化串联反应一步构建麦角酸骨架的一篇论文，让人想起R.Robinson利用了一分子丁二醛、一分子甲胺、还有一分子3-酮戊二酸的一系列串联反应，简单地一锅煮后就轻松产出托品酮骨架才有的那一份独特的艺术感，气质之优雅，逻辑之严谨，相比之下，色胺类化合物的合成路线和苯乙胺类化合物的合成路线就显得如同小学儿童玩幼稚游戏一样，思维就如同拼接乐高积木而不具备艺术性，如果我们做的一切只是花样制备硝基烯烃后用强还原剂直接还原到底那么真的远没有全合成给人带来的艺术感强烈，第四板块有机化学部分主要讨论麦角酸total synthesis，我们不一定是要以LSD为目的，麦角碱家族很多成员具有优秀的抗帕金森活性
人类第一次完成麦角酸是由R.B.Woodward的团队在1956年领导完成的，这一点也不意外，Woodward创造了有机合成的艺术时代，他的水平代表着当时有机化学界的最高水平，是划时代的有机化学家，我们现在可以欣赏当时Woodward的团队是用怎样的方式合成麦角酸的
这一共是14步反应，从3-吲哚丙酸出发，我们可以思考每一步的意义，首先，过渡金属Ni催化下氢化吲哚的双键，这一步的原因是，吲哚在有机反应中高度对水氧敏感，一点水或者是氧气都会让吲哚氧化被破坏，氢化后我们可以用苯甲酰基保护苯胺，这样可以集中精力在上面喹啉骨架构建上。第二步非常基础，将羧酸转化为酰氯后用三氯化铝作为路易斯酸催化Friedel–Crafts酰基化，制得二氢吲哚并环己烷骨架，这时候我们正好可以在酮的α位引入溴，然后引入乙二醇保护羰基的α氨基酮，随后酸脱去缩酮的同时去除N苯甲酰基并催化分子内羟醛缩合反应，下一步可能看起来像是Luche还原，但是没有CeCl3这样的路易斯酸催化，在论文原文中，只是说明这成功得到了有统计学意义的目标产物，也可能是和酸酐有关。下一步是将烯丙醇转化成腈，然后酸催化下腈和醇得到亚氨酯，随后水解得到羧酸，然后再用Ni脱氢芳构化二氢吲哚得到TM麦角酸，放在现在来看或许路线较为繁琐复杂而反应都是简单基础的反应，但在当时却是人类第一次完成麦角酸骨架全合成而不是来自生物提取
近期一个有趣的全合成工作来自于京都大学大学院薬学研究科的大野浩章教授和藤井信孝教授，2011年，路线中最有趣的两步是一价金配合物催化的炔丙基Claisen重排反应和过渡金属钯催化的串联反应构建环并环骨架，路线如下图所示
Lysergic acid total synthesis,京都大学大学院薬学研究科,大野浩章,藤井信孝(2011)
第一步首先是一个非常简单易懂的人名反应，Vilsmeier-Haack reaction，DMF首先与POCl3反应得到二甲基亚胺酰氯正离子中间体随后具有较强亲核性的吲哚环进攻该中间体，随后水解得到醛基，然后在三乙胺缚酸的条件下用TsCl来保护吲哚NH，硼氢化钠还原醛基后将羟基转化为溴，四步总产率为80%
第二步是双缩硫醚被正丁基锂拔氢后进攻溴甲基吲哚，其中，硫醚是非常好的碳负离子稳定基团，这是因为存在着d-p共轭，也就是碳负离子的p轨道孤对电子填充到硫的d轨道上，使其更稳定，碳负离子越稳定，对应的C-H酸性也就越强，这里nBuLi优先拔取酸性最强的质子，为什么末端炔烃要加一个三甲基硅基呢？因为，末端炔烃也具有微弱酸性，为了减少副反应，这里硅会在下面由四丁基氟化铵脱去
下一步首先使用NCS和AgNO3对双缩硫醚进行去保护，然后是Luche还原，Ce3+作为路易斯酸和羰基形成路易斯酸碱络合物，增加了羰基的正电性，这样硼氢化钠优先1,2还原，随后氟负离子进攻TMS脱去硅，在三乙胺缚酸下，这一步是Michael加成，亲电试剂是丙炔酸甲酯，随后，用DIBAL-H选择性还原酯基，机理很简单，二异丁基氢化铝相关的还原有一个特点就是亲电还原，首先作为路易斯酸和反应物配合后再还原，不像硼氢化钠或者是氢化铝锂一样是直接负氢进攻反应物。在这里避免了Michael加成还原酯基旁边亲电性的双键，二异丁基氢化铝直接和酯基氧形成络合物后还原到烯丙醇，然后在咪唑缚酸下，用TIPSCl保护羟基为硅醚
接下来两步很有趣，首先Au(I)是亲炔的，优先于反应物中的三键配合，Au(I)催化的炔丙基Claisen重排就基于此，但是对于反应机理，目前还具有争议，如图
A认为，反应步骤是通过分步进行的，基于Au(I)具有亲炔性这一点，烯醚直接进攻由于形成了配合物而增强亲电性的双键，随后Au-C σ与C-O σ*形成超共轭，填充电子后得到累积双烯和Au(I)的配合物，离去Au(I)，得到目标产物累积双烯
B认为，这通过周环反应一步进行，Au(I)尽管亲炔但实际中间体是Au(I)作为路易斯酸和醚氧形成的路易斯酸碱配合物，然后一步氧杂Claisen重排得到醛和Au(I)的配合物，尽管反应物热力学稳定性不如A，但是产物热力学稳定性应该是高于A的
C与B类似，也是一步周环反应完成，但不同的是Au(I)与烯醚的碳形成共价键，这也不是没有道理，如果我们从软硬酸碱的角度考虑，Au(I)更倾向软酸，烯醚处氧比碳更硬
在论文实验部分中，找到能够完成Claisen重排后还原醛的条件并不容易，最后通过了微波化学方法确保了产率，不过没有提高非对映选择性，通过光延反应将醇转化为对甲苯磺酰胺后，下一步钯催化的串联反应的非对映选择性也不是特别高，该小组认为是由两条相互竞争的途径导致的，如下，对于第一步机理，都是钯对C-Br键进行氧化插入
然后，在左边，sp2 C-Pd-Br直接和对面的双键进行烯烃插入，Heck偶联反应，然后和NH还原消除，在右边，由于反应体系中的碳酸钾夺取NH的质子，产生氮负离子，进攻双键后进攻钯打掉溴，得到右边的中间体后钯还原消除。两条途径相互竞争，降低了产物非对映选择性，钯催化偶联反应算是亚洲人为世界做的学术贡献之一了，Richard F.Heck，根岸英一和铃木章一因发展出有机合成中的钯催化的交叉偶联方法而获得2010年诺贝尔化学奖，是不是想起了耳熟能详的Suzuki反应和Heck反应。反应进行到麦角醇这一步，下一步就是氧化成羧酸了，这一套从醇出发到甲酯的路线似乎在全合成里常常出现，印象里裴坚的中级有机化学就提到过，氟脱去硅后，首先用高价碘试剂Dess-Martin reagent氧化醇到醛，DMP条件温和选择性好产率高，然后是NaH2PO4创造弱酸性条件，ClO2-会氧化醛到羧酸，产生副产物次氯酸，所以添加烯烃去吸收产生的次氯酸以免造成副反应，氧化机理如下
然后是使用重氮甲烷将羧酸转化为甲酯，随后使用萘钠SET还原脱去Ts基团，三乙酰氧基硼氢化钠和甲醛还原胺化甲基化N到叔胺，由于吲哚NH受共轭影响亲核性弱，所以不被甲基化，碱性条件下再次异构化得到目标产物麦角酸甲酯，这条路线相比较于R.B.Woodward的路线，更反应了现代有机化学的进展情况，R.B.Woodward在当时并没有这么多过渡金属催化的反应，这些都是近几十年有机化学领域的各种突破，也包括后来Woodward-Hoffmann rule，对于麦角酸骨架，还有很多其他的全合成论文可以查阅，这里不再一一展开叙述，只是简单分享
从中可以看到近年来有机化学各种突破了，比如烯烃复分解反应，我们上文说的钯催化偶联反应，关于有机硼酸的偶联反应，各种金属有机化学的方法论，碳碳键的构建方法等等，我们可以看到，在现代，全合成的意义，早已不是以前那样，为了验证生物活性或化学结构，而是试验和推广新化学反应，和展示合成有机化学的精妙之处
后继可以分享关于ibogaine，morphine以及其他生物碱的全合成，上世纪Woodward最著名的全合成应该是关于利血平的，那个不可逆VMAT2抑制剂具有复杂的骨架，也是个能诱发抑郁和帕金森的东西，无论如何，我们现在服用的现代药物绝大多数都来自于化学合成，有机化学在药物制作中起到的作用是不可替代的
全文耗费了作者一个月时间去写，这是我第一次写wiki，在尽力找时间来写，这篇文章的局限性是，作者基本上只是围绕着生物化学写了，和迷幻剂相关的还有很多很多东西，近二十年的生物学研究让各国放松了对迷幻剂的严格管控，一篇写下来我感觉像是科普了个常见药一般，二十世纪政府和人民对迷幻剂的争议远比现在大的多，滋生的文化也是很有趣的。
迷幻文化包括迷幻音乐、 迷幻艺术、 迷幻文学、 迷幻电影、和迷幻节日等表现形式。迷幻音乐的例子是感恩而死乐队、杰斐逊飞机乐队和披头士乐队等摇滚乐队。许多迷幻乐队和迷幻亚文化元素起源于 20 世纪 60 年代中后期的旧金山。
本文已经在尽全力覆盖偏前沿的内容了，尤其是偏向激动剂和受体结构相关的，我相信我可能还存在很多很多错误和主观臆断，希望各位可以多多指出，这一篇最后改的也比较潦草，依旧有很多名词可能还没有解释的很清楚，会慢慢改版，我也在想怎么写怎么改更好